La terapia sostitutiva della menopausa. Ancora un invito alla prudenza

Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis
Sare GM, Gray LJ, Bath PM.
Eur Heart J 2008;29:2031-41

Abstract:
AIMS: Randomized controlled trials (RCTs) have shown that the risk of stroke and venous thromboembolism (VTE) is increased with hormone replacement therapy (HRT); the effect on coronary heart disease (CHD) remains unclear. METHODS AND RESULTS: RCTs of HRT were identified. Event rates for cerebrovascular disease [stroke, TIA (transient ischaemic attack)], CHD (myocardial infarction, unstable angina, sudden cardiac death), and VTE (pulmonary embolism, deep vein thrombosis) were analysed. Sensitivity analyses were performed by type of HRT (mono vs. dual) and subject age. 31 trials (44 113 subjects) were identified. HRT was associated with increases in stroke (odds ratio, OR, 1.32, 95% confidence intervals, CI, 1.14-1.53) and VTE (OR 2.05, 95% CI 1.44-2.92). In contrast, CHD events were not increased (OR 1.02, 95% CI 0.90-1.11). Ordinal analyses confirmed that stroke severity was increased with HRT (OR 1.31, 95% CI 1.12-1.54). Although most trials included older subjects, age did not significantly affect risk. The addition of progesterone to oestrogen doubled the risk of VTE. CONCLUSION: HRT is associated with an increased risk of stroke, stroke severity, and VTE, but not of CHD events. Although most trials studied older patients, increased risk was not related to age. Combined HRT increases the risk of VTE compared with oestrogen monotherapy.

Commento:
La terapia sostitutiva ormonale in menopausa (HRT) è oggetto di studi e dibattiti da anni a causa degli scarsi effetti benefici (riduzione dei sintomi vasomotori e vaginali, riduzione delle fratture osteoporotiche post menopausali) e dei molteplici effetti dannosi (incremento del rischio di tumore mammario, di neoplasie endometriali e di demenza se la terapia viene iniziata in età > 65 anni). Controverso è l'impatto sugli eventi cardiovascolari: studi osservazionali (Nurses' Health Study (NHS), Ann Intern. Med. 2000;133:933) supporterebbero possibili effetti benefici della terapia sistemica ormonale, ma studi randomizzati controllati (Women's Health Initiative (WHI), Arch Intern Med 2006;166:357, The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), JAMA 2002;288:49) non confermerebbero tale ipotesi.
L'età in cui si inizia il trattamento e la durata dello stesso potrebbero essere determinanti per il risultato in quanto la terapia iniziata ad oltre 10 anni dalla menopausa o comunque oltre i 60 anni e di breve durata aumenterebbe il rischio di eventi coronarici come nel WHI, mentre un inizio precoce della terapia in età giovanile come nel NHS ne ridurrebbe l'incidenza. Anche per quanto riguarda gli eventi cerebrovascolari i dati non sono concordi pur predominando possibili effetti negativi, mentre è sicuro un incremento del rischio di trombosi venosa profonda, soprattutto in donne con precedenti episodi o portatrici di fattore V di Leiden.
La metanalisi di Sare e Coll. evidenzia un incremento medio del rischio di eventi cerebrali del 24% (stroke fatali +35%, non fatali +28%) ed un raddoppio degli eventi vascolari tromboembolici (trombosi venosa profonda +97%, tromboembolia polmonare +74%). Non è stato invece riscontrato alcun incremento dell'incidenza di eventi cardiaci quali l'angina instabile e l'infarto miocardico fatale o non fatale. La terapia duplice (estrogeni+progesterone) raddoppia la possibilità di eventi tromboembolici venosi, ma non influenza la patologia cerebrovascolare né cardiovascolare.
Alla luce di quanto emerso non si può che essere concordi con la North American Menopause Society che nell'ultimo Position Statement (Menopause 2008;15:584) limita l'uso della terapia sostitutiva ormonale a casi attentamente valutati, dopo debita informazione dei rischi e dei benefici attesi: 1) donne con menopausa precoce (=40 anni) in cui probabilmente il bilancio tra rischi e benefici è favorevole, anche se non esistono studi controllati; 2) donne nel periodo perimenopausale esclusivamente per il trattamento dei sintomi correlati; 3) donne nel periodo postmenopausale a rischio di frattura per osteoporosi in cui le terapie alternative siano inappropriate o non tollerate a causa degli effetti collaterali. Al momento nessuna linea guida consiglia l'uso della terapia estro progestinica in menopausa come profilassi della malattia arteriosclerotica, di qualsivoglia distretto, cerebrale o coronarico.
Il dibattito è destinato a continuare: un recentissimo studio osservazionale pubblicato sull'European Heart Journal (Lokkegaard, Eur Heart J, 2008;29:2660) pone l'accento sul tipo di trattamento sostitutivo in quanto la somministrazione ciclica orale e quella transdermica e vaginale sarebbero associate ad un minore rischio cardiovascolare, con un rischio relativo, rispetto alle non trattate, di 0.92, 0.95 e 0.56 rispettivamente, mentre la terapia estro progestinica combinata continua è risultata avere un rischio relativo di 1.35 e sarebbe pertanto da proscrivere anche nelle donne giovani, contrariamente a quanto affermato da alcuni trials.
In attesa di ulteriori studi controllati occorre mantenere un atteggiamento di prudenza, limitando l'uso della terapia ormonale sostitutiva alle situazioni suggerite dalle linee guida correnti.

Adriana Torri, Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese