La
terapia sostitutiva della menopausa. Ancora un invito alla prudenza
Association between
hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular
events: a meta-analysis
Sare GM, Gray LJ, Bath PM.
Eur Heart J 2008;29:2031-41
Abstract:
AIMS: Randomized controlled trials (RCTs) have
shown that the risk of stroke and venous thromboembolism (VTE) is increased
with hormone replacement therapy (HRT); the effect on coronary heart disease
(CHD) remains unclear. METHODS AND RESULTS: RCTs of HRT were identified.
Event rates for cerebrovascular disease [stroke, TIA (transient ischaemic
attack)], CHD (myocardial infarction, unstable angina, sudden cardiac
death), and VTE (pulmonary embolism, deep vein thrombosis) were analysed.
Sensitivity analyses were performed by type of HRT (mono vs. dual) and
subject age. 31 trials (44 113 subjects) were identified. HRT was associated
with increases in stroke (odds ratio, OR, 1.32, 95% confidence intervals,
CI, 1.14-1.53) and VTE (OR 2.05, 95% CI 1.44-2.92). In contrast, CHD events
were not increased (OR 1.02, 95% CI 0.90-1.11). Ordinal analyses confirmed
that stroke severity was increased with HRT (OR 1.31, 95% CI 1.12-1.54).
Although most trials included older subjects, age did not significantly
affect risk. The addition of progesterone to oestrogen doubled the risk
of VTE. CONCLUSION: HRT is associated with an increased risk of stroke,
stroke severity, and VTE, but not of CHD events. Although most trials
studied older patients, increased risk was not related to age. Combined
HRT increases the risk of VTE compared with oestrogen monotherapy.
Commento:
La terapia
sostitutiva ormonale in menopausa (HRT) è oggetto di studi e dibattiti
da anni a causa degli scarsi effetti benefici (riduzione dei sintomi vasomotori
e vaginali, riduzione delle fratture osteoporotiche post menopausali)
e dei molteplici effetti dannosi (incremento del rischio di tumore mammario,
di neoplasie endometriali e di demenza se la terapia viene iniziata in
età > 65 anni). Controverso è l'impatto sugli eventi
cardiovascolari: studi osservazionali (Nurses' Health Study (NHS), Ann
Intern. Med. 2000;133:933) supporterebbero possibili effetti benefici
della terapia sistemica ormonale, ma studi randomizzati controllati (Women's
Health Initiative (WHI), Arch Intern Med 2006;166:357, The Heart and Estrogen/progestin
Replacement Study (HERS), JAMA 2002;288:49) non confermerebbero tale ipotesi.
L'età in cui si inizia il trattamento e la durata dello stesso
potrebbero essere determinanti per il risultato in quanto la terapia iniziata
ad oltre 10 anni dalla menopausa o comunque oltre i 60 anni e di breve
durata aumenterebbe il rischio di eventi coronarici come nel WHI, mentre
un inizio precoce della terapia in età giovanile come nel NHS ne
ridurrebbe l'incidenza. Anche per quanto riguarda gli eventi cerebrovascolari
i dati non sono concordi pur predominando possibili effetti negativi,
mentre è sicuro un incremento del rischio di trombosi venosa profonda,
soprattutto in donne con precedenti episodi o portatrici di fattore V
di Leiden.
La metanalisi di Sare e Coll. evidenzia un incremento medio del rischio
di eventi cerebrali del 24% (stroke fatali +35%, non fatali +28%) ed un
raddoppio degli eventi vascolari tromboembolici (trombosi venosa profonda
+97%, tromboembolia polmonare +74%). Non è stato invece riscontrato
alcun incremento dell'incidenza di eventi cardiaci quali l'angina instabile
e l'infarto miocardico fatale o non fatale. La terapia duplice (estrogeni+progesterone)
raddoppia la possibilità di eventi tromboembolici venosi, ma non
influenza la patologia cerebrovascolare né cardiovascolare.
Alla luce di quanto emerso non si può che essere concordi con la
North American Menopause Society che nell'ultimo Position Statement (Menopause
2008;15:584) limita l'uso della terapia sostitutiva ormonale a casi attentamente
valutati, dopo debita informazione dei rischi e dei benefici attesi: 1)
donne con menopausa precoce (=40 anni) in cui probabilmente il bilancio
tra rischi e benefici è favorevole, anche se non esistono studi
controllati; 2) donne nel periodo perimenopausale esclusivamente per il
trattamento dei sintomi correlati; 3) donne nel periodo postmenopausale
a rischio di frattura per osteoporosi in cui le terapie alternative siano
inappropriate o non tollerate a causa degli effetti collaterali. Al momento
nessuna linea guida consiglia l'uso della terapia estro progestinica in
menopausa come profilassi della malattia arteriosclerotica, di qualsivoglia
distretto, cerebrale o coronarico.
Il dibattito è destinato a continuare: un recentissimo studio osservazionale
pubblicato sull'European Heart Journal (Lokkegaard, Eur Heart J, 2008;29:2660)
pone l'accento sul tipo di trattamento sostitutivo in quanto la somministrazione
ciclica orale e quella transdermica e vaginale sarebbero associate ad
un minore rischio cardiovascolare, con un rischio relativo, rispetto alle
non trattate, di 0.92, 0.95 e 0.56 rispettivamente, mentre la terapia
estro progestinica combinata continua è risultata avere un rischio
relativo di 1.35 e sarebbe pertanto da proscrivere anche nelle donne giovani,
contrariamente a quanto affermato da alcuni trials.
In attesa di ulteriori studi controllati occorre mantenere un atteggiamento
di prudenza, limitando l'uso della terapia ormonale sostitutiva alle situazioni
suggerite dalle linee guida correnti.
Adriana Torri,
Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese
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