CONTROLLO GLICEMICO E COMPLICANZE VASCOLARI IN VETERANI CON DIABETE MELLITO TIPO 2

Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; the VADT Investigators.
N Engl J Med 2009;360:129-139
Diapositive tratte dall'articolo

Abstract:
BACKGROUND: The effects of intensive glucose control on cardiovascular events in patients with long-standing type 2 diabetes mellitus remain uncertain. METHODS: We randomly assigned 1791 military veterans (mean age, 60.4 years) who had a suboptimal response to therapy for type 2 diabetes to receive either intensive or standard glucose control. Other cardiovascular risk factors were treated uniformly. The mean number of years since the diagnosis of diabetes was 11.5, and 40% of the patients had already had a cardiovascular event. The goal in the intensive-therapy group was an absolute reduction of 1.5 percentage points in the glycated hemoglobin level, as compared with the standard-therapy group. The primary outcome was the time from randomization to the first occurrence of a major cardiovascular event, a composite of myocardial infarction, stroke, death from cardiovascular causes, congestive heart failure, surgery for vascular disease, inoperable coronary disease, and amputation for ischemic gangrene. RESULTS: The median follow-up was 5.6 years. Median glycated hemoglobin levels were 8.4% in the standard-therapy group and 6.9% in the intensive-therapy group. The primary outcome occurred in 264 patients in the standard-therapy group and 235 patients in the intensive-therapy group (hazard ratio in the intensive-therapy group, 0.88; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 1.05; P=0.14). There was no significant difference between the two groups in any component of the primary outcome or in the rate of death from any cause (hazard ratio, 1.07; 95% CI, 0.81 to 1.42; P=0.62). No differences between the two groups were observed for microvascular complications. The rates of adverse events, predominantly hypoglycemia, were 17.6% in the standard-therapy group and 24.1% in the intensive-therapy group. CONCLUSIONS: Intensive glucose control in patients with poorly controlled type 2 diabetes had no significant effect on the rates of major cardiovascular events, death, or microvascular complications. (ClinicalTrials.gov number, NCT00032487.)

Commento:
Lo studio VADT (1) segue, a breve distanza, altri grandi studi (ACCORD, ADVANCE) (2,3) che si erano prefissi di comprendere se uno stretto controllo glicemico fosse in grado di ridurre morbilità e mortalità vascolare nei pazienti diabetici tipo 2. Sono stati qui seguiti (in 20 centri partecipanti) 1.791 militari (di circa 60 anni d'età media ), in compenso metabolico non ottimale (HbA1c >7.5% all'arruolamento nello studio), assegnandoli a ricevere un trattamento intensivo (per coloro con BMI>27: metformina più rosiglitazone; per pazienti con BMI<27: metformina più glimepiride; in entrambi i casi le terapie erano consigliate alle dosi massimali) o una cura standard per il loro diabete (seguendo lo stesso protocollo, ma con dosaggi dimezzati dei farmaci). Gli altri fattori di rischio cardiovascolare (CV) sono stati gestiti nello stesso modo, per entrambi i gruppi, secondo gli standard dell'American Diabetes Association (ADA). La durata media del diabete era di oltre 11 anni; circa il 40% dei pazienti aveva già avuto un evento CV (ma non nei 6 mesi precedenti l'inizio dell'osservazione clinica). I soggetti studiati non dovevano essere gravemente obesi (BMI<40), con funzionalità renale ed epatica accettabili. Obiettivo della terapia intensiva era la riduzione assoluta di HbA1c di 1,5% rispetto al gruppo di controllo. L'outcome primario era il tempo di comparsa (dalla randomizzazione) del primo evento CV maggiore (cioè di infarto miocardico, ictus, morte per causa cardiovascolare, scompenso cardiaco congestizio, intervento chirurgico per motivi vascolari, malattia coronarica inoperabile, amputazione per gangrena ischemica). Gli endpoint secondari prevedevano la comparsa o il peggioramento dell'angina; comparsa di TIA, di claudicatio, di ischemia critica agli arti inferiori, o di morte per tutte le cause. Sono stati considerati anche outcomes microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia), monitorando gli eventi avversi (comprese le ipoglicemie). Il follow-up medio è stato di poco superiore ai 5,5 anni, con livelli di HbA1c rispettivamente di 8,4% nel gruppo controllo e 6,9% nei pazienti in trattamento intensivo. In questo periodo si sono osservati miglioramenti dei livelli di pressione arteriosa, dei lipidi plasmatici, con un maggior prescrizione di terapia antiaggregante, senza differenze statistiche tra i due gruppi. Invece il peso corporeo (+ 4Kg) e il BMI (+1,5) sono risultati maggiori nel gruppo in terapia intensiva rispetto ai controlli (p=0.01). La riduzione dell'HbA1c è stata piuttosto "rapida", raggiungendo la differenza di 1,5% già dopo 6 mesi dalla randomizzazione, mantenendo poi tale diversità per tutto il periodo delle studio.
Un primo evento CV maggiore è occorso in 264 soggetti in trattamento standard rispetto a 235 trattati in modo intensivo (p=0,14, n.s.). Non si è osservata alcuna differenza per nessuno degli eventi CV maggiori che costituivano l'outcome primario (p=0.62, n.s.). Anche per le complicanze microvascolari non sono state rilevate diversità tra i due gruppi, eccetto un peggioramento della microalbuminuria (maggiore nel gruppo in trattamento standard rispetto a coloro in terapia intensiva; p=0.05). La frequenza di eventi avversi seri (specie ipoglicemia) è stata maggiore nel gruppo "intensivo" (24,1%) rispetto a coloro in terapia usuale (17,6%) (p<0.05).
Gli Autori concludono affermando che il controllo glicemico intensivo in pazienti diabetici tipo 2 precedentemente non ben controllati non ha un ruolo nel ridurre la frequenza né di eventi CV maggiori né di microangiopatia.

A seguito di questi studi (ACCORD, ADVANCE, VADT) l'ADA si è sentita in dovere di prendere una posizione scientifica, pubblicata sulla rivista Diabetes Care (4). Viene sottolineato che lo studio ACCORD è stato precocemente interrotto (solo il braccio di trattamento intensivo per la glicemia, mentre proseguono gli studi sul controllo della pressione arteriosa e della dislipidemia) per osservato eccesso di mortalità, ma che non vi sono tuttora soddisfacenti spiegazioni che permettano di comprendere le motivazioni di questo fenomeno (tra le cause prese in considerazione: eccesso di ipoglicemie gravi; maggior utilizzo di insulina, tiazolidinedioni; interazioni tra farmaci; aumento di peso). Si sottolinea che nessuno dei 3 studi ha dimostrato come un trattamento glicemico intensivo determini un miglioramento degli outcomes CV, in contrasto con i risultati del DCCT e di molti studi epidemiologici. Peraltro, il buon trattamento degli altri fattori di rischio CV ha ridotto la numerosità di eventi CV nei bracci a terapia "standard" in tutti e tre gli studi, per cui può risultare difficile dimostrare un ulteriore effetto migliorativo della cura ipoglicemizzante intensiva. D'altra parte non si può estrapolare neppure che un trattamento più aggressivo della glicemia non debba essere intrapreso per valori più elevati di HbA1c (non considerati nei tre studi esaminati). Si osserva anche (da valutazioni statistiche "post-hoc") che un miglioramento significativo dovuto al controllo glicemico intensivo rispetto a eventi CV si ottiene in pazienti con diabete di breve durata, minor HbA1c all'ingresso nel trial e/o assenza di pre-esistente malattia CV. Invece diabetici di maggior durata potrebbero avere effetti negativi da una terapia ipoglicemizzante troppo aggressiva (aumento di peso, ipoglicemie gravi). Al termine, il comitato di esperti riassume le seguenti raccomandazioni:

- microangiopatia: l'abbassamento dell'HbA1c intorno al 7% riduce le complicanze micro vascolari e la neuropatia nei diabetici tipo 1 e tipo 2;
- macroangiopatia: non ci sono evidenze che un controllo glicemico intensivo apporti miglioramenti sugli outcomes CV; peraltro il follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggerisce un target di HbA1c intorno al 7%, pur se in alcuni soggetti un valore maggiore può essere più ragionevole;
- analisi di sottogruppi del DCCT, dell'UKPDS e lo studio ADVANCE suggeriscono un ulteriore effetto benefico sugli outcomes microvascolari per valori di HbA1c più vicini a quelli "normali", quindi (per pazienti selezionati, come diabetici da breve tempo, con lunga aspettativa di vita e senza malattie CV) si può suggerire il raggiungimento di una HbA1c <7% purchè non sussistano eccessivi rischi di ipoglicemia o altri effetti indesiderati del trattamento;
- al contrario, un controllo meno aggressivo può essere più appropriato in coloro che hanno un diabete di lunga durata, una storia di ipoglicemie severe, ridotta aspettativa di vita, presenza di complicanza micro- o macrovascolare, oppure comorbidità o un trattamento complesso con molti farmaci ipoglicemizzanti (inclusa insulina);
- si ribadisce l'importanza di un controllo degli altri fattori di rischio CV (secondo le linee guida), comprendendo appropriate terapie per l'ipertensione arteriosa, statine, aspirina, cessazione del fumo, sane abitudini comportamentali come delineato dagli standard di cura delle società scientifiche.

Bibliografia
1) Duckworth W et Al. for the VADT Investigators. "Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes". N Engl J Med 2009;360:129-39 (Abstract e diapositive)
2) Gerstein HC et Al. for the ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Study Group. "Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes". N Engl J Med 2008;358:2545-2559 (Abstract e diapositive)
3) Patel A et Al. for the ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease - Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) Collaborative Group. "Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes". N Engl J Med 2008;358:2560-2572 (Abstract e diapositive)
4) Skyler JS et Al. "Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials". A position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Hearth Association. Diabetes Care 2009;32:187-192

Antonio C. Bossi - U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia, A.O. "Ospedale Treviglio-Caravaggio"