Diapositive
Il prof. Franco Bernini, docente dell'Università di Parma, ha ricordato i meccanismi che correlano l'insulino-resistenza e la dislipidemia aterogena, con produzione di LDL piccole e dense partendo dagli elevati livelli di trigliceridi nelle VLDL che, in presenza dell'enzima CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), promuovono il trasferimento di trigliceridi nelle LDL in cambio di esteri di colesterolo delle LDL. Le LDL ricche di trigliceridi possono venire idrolizzate dalla lipasi epatica o dalla lipoprotein-lipasi, con produzione di LDL piccole, dense, deplete di colesterolo e, in generale, di lipidi, ma estremamente abili nel passaggio attraverso la parete arteriosa ove sviluppano fenomeni di accumulo, ossidazione e reazione infiammatoria a causa dello scarso riconoscimento da parte dei classici recettori per le LDL, della loro suscettibilità all'ossidazione e del loro diretto uptake da parte dei macrofagi della parete arteriosa, poi trasformati in "foam cells". Il prof. Bernini ha ricordato che livelli apparentemente "normali" di LDL Colesterolo (in soggetti diabetici o portatori della sindrome metabolica) possono essere fuorvianti e portare ad una sottostima del rischio aterogeno proprio a causa della presenza di queste LDL piccole e dense che trasportano elevati livelli di Apolipoproteina B, che è la sub-frazione lipidica più aterogena. L'approccio terapeutico a questa condizione aterogena deve prevedere l'attenzione alle corrette abitudini di vita e alla dieta adeguata, ricorrendo ai farmaci in caso di necessario raggiungimento degli obiettivi terapeutici (nell'ordine: riduzione LDL, incremento HDL, riduzione trigliceridi con particolare attenzione al colesterolo "non-HDL" e ai livelli di ApoB e remnants) .
Le statine sono i farmaci che, più degli altri, hanno dimostrato efficacia nella riduzione del colesterolo totale e LDL, con diminuzione degli eventi cardiovascolari in soggetti diabetici o portatori di sindrome metabolica. L'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi (ottenuta dalle statine) riduce i livelli di mevalonato (prodotto intermedio della sintesi di colesterolo). Il mevalonato induce la produzione di geranilgeranil-pirofosfato e proteine geranilate che passano nel nucleo e fosforilano i PPARa. Ridotti livelli di mevalonato determinano una minor fosforilazione dei PPARa che sono così maggiormente responsivi all'attivazione da parte dei loro attivatori naturali (derivati degli acidi grassi). A questo punto il prof. Bernini ha ricordato l'efficacia terapeutica dell'associazione tra glitazonici (pioglitazone o rosiglitazone) e statina, quando questa viene aggiunta alla terapia di pazienti diabetici tipo 2. Di particolare stimolo culturale le citazioni che la simvastatina migliora, in ratti, la disfunzione endoteliale coronarica indotta dal diabete e blocca lo stress ossidativo e la formazione di nitrotirosina indotta da diabete.
I fibrati agiscono mediante l'attivazione dei PPARa che modificano la struttura e il destino delle VLDL riducendone il contenuto di Apo-CIII e di trigliceridi; ciò genera VLDL più piccole (che hanno minori interazioni con CETP) e LDL più voluminose che sono riconosciute dai recettori LDL. Sono stati ricordati i vari trials clinici che hanno valutato l'efficacia dei fibrati nei pazienti dismetabolici (Helsinki Heart Study, VA-HIT, DAIS, SENDCAP, BIP). In un sottostudio di quest'ultimo venne mostrata l'efficacia del bezafibrato nel ridurre l'incidenza di nuovi casi di diabete in soggetti obesi. Il prof. Bernini ha poi giustificato il mancato raggiungimento degli obiettivi primari osservato nel FIELD, svolto con Fenofibrato, in relazione alla progressiva aggiunta di terapie ipolipemizzanti (prevalentemente statine) ai pazienti in c.d. trattamento convenzionale e ai pazienti dello stesso gruppo fenofibrato: quanto meno si può dedurre una non interferenza farmacologia tra fenofibrato e statine (a differenza di quanto accade con il gemfibrozil).
Sorvolando sui derivati dell'Ac. Nicotinico (non disponibili in Italia), il prof. Bernini ha sottolineato l'efficacia clinica dell'associazione tra statine e ezetimibe (inibitore dell'assorbimento del colesterolo) anche quando aggiunto a terapia con glitazonici in pazienti diabetici tipo 2 o ipercolesterolemici diabetici o portatori della sindrome metabolica.
La parte finale della relazione è stata centrata sul promettente effetto del Rimonabant, così come desunto dai numerosi trials clinici disponibili in letteratura o in via di completamento (serie RIO: Rimonabant In Obesity). E' stata presentata la notevole riduzione della sindrome metabolica in pazienti trattati con rimonabant, considerando i risultati di RIO-Europe, RIO-Lipids e RIO-NA.
Antonio
C. Bossi
Direttore U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia
A.O. "Ospedale Treviglio-Caravaggio"