SIMVASTATIN ENHANCES HEPATIC NITRIC OXIDE PRODUCTION AND DECREASES THE HEPATIC VASCULAR TONE IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS

Zafra C, Abraldes J.G, Bosch J. et al.
Gastroenterology 2004; 126:749-755

RIASSUNTO:
CONTESTO E OBIETTIVI In caso di cirrosi epatica, un insufficiente rilascio di ossido nitrico contribuisce ad un aumento della resistenza epatica e della pressione portale. I ricercatori hanno ipotizzato che simvastatina, che favorisce la fosforilazione della ossido nitrico sintasi akt-dipendente dell'endotelio, possa aumentare il rilascio dell'ossido nitrico epatico e diminuire la resistenza epatica nei pazienti con cirrosi e ipertensione portale.
METODI Lo studio è stato condotto seguendo due distinti protocolli; secondo il protocollo 1, in 13 soggetti sono stati valutati i seguenti parametri: il gradiente della pressione venosa epatica (HVPG), il flusso sanguigno epatico (HBF), la pressione arteriosa media (MAP), l'output cardiaco e i livelli serici dei derivati dell'ossido nitrico (NOx, NO₂^- e NO₃^-) al basale e dopo 30 e 60 minuti dalla somministrazione di 40 mg di simvastatina. Secondo il protocollo 2, 17 soggetti sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con simvastatina (40 mg) 12 ore e 1 ora prima dell'inizio dello studio. Dopo la valutazione, al basale, del gradiente della pressione venosa epatica, del flusso sanguigno epatico e della concentrazione serica di ossido nitrico, i pazienti hanno assunto un pasto liquido e gli stessi parametri sono poi stati misurati a distanza di 15, 30 e 45 minuti, rispettivamente.
RISULTATI Nel protocollo 1, simvastatina non ha modificato il gradiente della pressione epatica venosa mentre ha aumentato il flusso sanguigno a livello del fegato (21% ± 13% a 30 minuti; p=0,01) e diminuito la resistenza sinusoidale del 14% ± 11% (p=0,04). Le concentrazioni di ossido nitrico sono aumentate in modo significativo a livello del sangue venoso epatico (da 31,4 ± 12,3 nmol/mL, a 35,8 ± 10,7 nmol/mL; p=0,04) ma non nel sangue periferico. I valori emodinamici sistemici non sono stati modificati. Nel protocollo 2, il pre-trattamento con simvastatina ha attenuato in modo significativo l'aumento postprandiale del gradiente di pressione venosa epatica (aumento del picco medio 10% ± 9% vs 21% ± 6% nel caso di placebo; p=0,01). L'aumento del flusso sanguigno epatico è risultato simile nei due gruppi; la produzione epatica di ossido nitrico è cresciuta nei soggetti trattati con simvastatina ma non tra quelli che hanno assunto il placebo.
CONCLUSIONI Nei pazienti con cirrosi l'assunzione di simvastatina aumenta l'output epatosplancnico di ossido nitrico e diminuisce la resistenza epatica.

COMMENTO:
L'ipertensione portale rappresenta una conseguenza pressoché inevitabile di un danno epatico avanzato e risulta direttamente o indirettamente responsabile di maggiori complicanze cliniche, quali il sanguinamento per la rottura di varici esofagee, una delle cause di morte di soggetti con cirrosi. Un'aumento della resistenza epatica è il primo fenomeno patofisiologico responsabile dell'ipertensione portale che si osserva in caso di cirrosi. Sebbene tradizionalmente considerato come una conseguenza meccanica della distruzione dell'architettura vascolare del fegato provocata dal processo cirrotico, un aumento del tono vascolare epatico contribuisce ad accrescere la resistenza epatica e la pressione portale nel fegato con cirrosi.
Studi in modelli sperimentali di cirrosi suggeriscono che il rilascio di ossido nitrico (NO) endoteliale risulta alterato a livello della microcircolazione epatica e ciò potrebbe rappresentare un importante fattore che contribuisce ad accrescere la resistenza osservabile in un fegato cirrotico. In aggiunta, una così insufficiente disponibilità di NO potrebbe spiegare l'incapacità del sistema vascolare intraepatico di vasodilatarsi in risposta ad un aumento acuto del flusso sanguigno portale che si verifica, ad esempio, durante i pasti. Questa disfunzione endoteliale potrebbe poi essere aggravata da uno stato di iperglicemia e ipertrigliceridemia postprandiali.
Alcuni soggetti con cirrosi presentano livelli di ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) inalterati, alcuni invece hanno livelli ridotti, mentre in tutti si osserva una diminuzione uniforme dell'attività della eNOS epatica. È noto che le statine, farmaci che inibiscono l'attività della 3-idrossi-3-metil coenzima A reduttasi, riducono l'incidenza di complicanze dell'aterosclerosi, attraverso un effetto ipocolesterolemizzante. Esse, inoltre, riducono lo stress ossidativo e lo stato infiammatorio a livello della parete dei vasi; possiedono proprietà antitrombotiche e stimolano la funzione endoteliale, accrescendo la produzione di NO nelle cellule endoteliali. In questo lavoro i ricercatori hanno ipotizzato che nei pazienti con cirrosi le statine potrebbero accrescere la produzione di NO nella microcircolazione epatica, diminuendo in tal modo la resistenza del fegato. Lo studio ha coinvolto 30 soggetti con cirrosi epatica, 13 (9 maschi e 4 femmine) inclusi nel protocollo 1 e 17 (14 maschi e 3 femmine) nel protocollo 2; l'obiettivo del protocollo 1 era quello di stimare gli effetti di una singola dose di simvastatina (40 mg) sulla circolazione epatica e sistemica, mentre nel protocollo 2 lo scopo era quello di studiare gli effetti della statina (40 mg in due dosi; n=9) o del placebo (10 mg di lattato in due dosi; n=8) sulla vasodilatazione a livello epatico che si verifica durante i pasti.
Un'insufficiente produzione di NO da parte delle cellule endoteliali della microcircolazione epatica sembra essere il fattore principale coinvolto nell'aumento della resistenza epatica che caratterizza la cirrosi. Aumentare quindi il rilascio di NO a livello della circolazione epatica potrebbe rappresentare una via per risolvere questa resistenza vascolare; i nitrati organici (isosorbide-5-mononitrato) rappresentano infatti già da anni una cura per le complicanze da cirrosi, anche se i loro effetti vasodilatatori sistemici potrebbero esacerbare l'ipotensione sistemica dei pazienti cirrotici con conseguenti effetti sulla funzionalità renale.
Recentemente è stato osservato in vitro come simvastatina, un inibitore dell'Idrossimetil coenzima A reduttasi, induca rapidamente una fosforilazione akt-dipendente della NO sintasi delle cellule endoteliali (eNOS), con conseguente aumento della sintesi di NO endoteliale. Tali effetti risultano evidenti già dopo soli 15 minuti dall'esposizione al farmaco. Simvastatina riduce inoltre l'espressione di caveolina-1, una proteina inibitoria della eNOS, la cui sovraespressione nel fegato contribuisce a diminuire l'attività della eNOS e la conseguente produzione di NO. Partendo da queste osservazioni si può quindi ipotizzare che la somministrazione di simvastatina potrebbe ridurre la resistenza epatica osservabile in caso di cirrosi, mediante un aumento della sintesi di NO nelle cellule endoteliali epatiche.
Dai dati emersi da questo studio si può concludere che nei pazienti con cirrosi e ipertensione portale, simvastatina aumenta in modo marcato i livelli di NO nelle vene epatiche e riduce la resistenza epatica, senza però ridurre la pressione portale, a causa del contemporaneo aumento del flusso sanguigno epatico (HBF). Queste variazioni emodinamiche sono mediate soprattutto da una up-regulation nella produzione di NO a livello endoteliale, indotta dal farmaco.
I livelli di NO nella vena epatica aumentano, dopo un pasto, solo nei soggetti pre-trattati con simvastatina e non in quelli che hanno assunto placebo e ciò indica che la statina non solo ha aumentato la produzione di basale di NO, ma ha anche ristabilito una vasodilatazione dopo un aumento del volume ematico causato da iperemia postprandiale.
Questi dati non evidenziano un diretto potenziale terapeutico di simvastatina, vista soprattutto l'assenza di una riduzione della pressione portale. Sebbene ci siano numerosi dati che indicano che strategie basate sull'apporto supplementare di NO favoriscano gli effetti dei farmaci beta-bloccanti sulla pressione portale, resta ancora da dimostrare se effettivamente le statine possano avere tale effetto. Si può comunque concludere che in pazienti con cirrosi e ipertensione portale, simvastatina aumenta l'output epatosplancnico di ossido nitrico e diminuisce la resistenza epatica, senza effetti deleteri sulla circolazione sistemica.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano