L'INIBITORE DELLA PROTEINA DI TRASFERIMENTO DEGLI ESTERI DEL COLESTEROLO, TORCETRAPIB, MODIFICA FAVOREVOLMENTE IL PROFILO LIPOPROTEICO IN PAZIENTI CON BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO HDL

EFFECTS OF AN INHIBITOR OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN ON HDL CHOLESTEROL
Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al.
N Engl J Med 2004; 350:1505-1515

RIASSUNTO
CONTESTO Ridotti livelli di colesterolo HDL rappresentano un fattore di rischio molto importante per la malattia coronarica; inoltre, non esistono terapie in grado di aumentare in modo consistente i valori di queste lipoproteine ad alta densità. L'inibizione della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), una glicoproteina plasmatica, è stata proposta come una possibile strategia per alzare i livelli di colesterolo HDL.
METODI I ricercatori hanno condotto uno studio in singolo cieco e controllato con placebo per stimare gli effetti di torcetrapib, un potente inibitore della CETP, sulle concentrazioni plasmatiche di colesterolo HDL in 19 soggetti che presentano livelli di colesterolo HDL <40 mg/dL [1,0 mmol/L], 9 dei quali sono stati trattati anche con atorvastatina 20 mg/die. Tutti i pazienti hanno assunto placebo per 4 settimane e poi 120 mg/die di torcetrapib per le 4 settimane successive. 6 dei soggetti che non sono stati trattati con atorvastatina, hanno partecipato anche ad una terza fase dello studio, durante la quale hanno assunto torcetrapib 120 mg/due volte al giorno per 4 settimane.
RISULTATI Il trattamento con torcetrapib 120 mg/die ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo HDL del 61% (p<0,001) e del 46% (p<0,001) rispettivamente nella coorte che ha assunto anche atorvastatina e in quella che ha assunto solo torcetrapib, mentre nel sottogruppo trattato con torcetrapib 120 mg/due volte al giorno, l'aumento è stato del 106% (p<0,001). Il farmaco ha anche ridotto i livelli di colesterolo LDL del 17% nella coorte atorvastatina (p=0,02). Infine, ha alterato in modo significativo la distribuzione del colesterolo tra le due sottoclassi HDL e LDL, portando ad un aumento delle dimensioni medie di queste particelle in ciascuna coorte di soggetti.
CONCLUSIONI Nei soggetti con bassi livelli di colesterolo HDL, l'inibizione della CETP mediante torcetrapib, determina un marcato aumento dei valori di HDL e una diminuzione di quelli del colesterolo LDL, sia quando somministrato in monoterapia, sia in associazione con una statina.

COMMENTO
Studi clinici su larga scala nei quali i farmaci inibitori dell'idrossimetilglutaril CoA reduttasi (statine) sono stati impiegati per ridurre i livelli di colesterolo HDL, hanno mostrato miglioramenti marcati delle condizioni cliniche. Nonostante gli effetti favorevoli delle statine sul rischio di coronaropatie, molti eventi cardiovascolari non vengono evitati mediante l'impiego di questi farmaci. Da ciò deriva quindi il grande interesse verso l'individuazione di nuove terapie in grado di ridurre ulteriormente il rischio di malattie coronariche. Un potenziale target terapeutico è rappresentato da un basso livello di colesterolo HDL, la più comune anormalità lipidica osservata in pazienti con cardiopatia nota. Le statine esplicano soltanto degli effetti moderati sui livelli di colesterolo HDL, portandoli dal 5% al 10%. I fibrati e la niacina riescono ad aumentare ulteriormente questi valori, ma raramente si arriva a superare un incremento del 25%. Il concetto di una terapia mirata al metabolismo delle HDL è supportato dai risultati di un recente piccolo trial clinico nel quale cinque infusioni settimanali di complessi fosfolipidici contenenti apolipoproteina A-I Milano inducevano una regressione dell'aterosclerosi coronarica.
Un'altra strategia in grado di aumentare i livelli di colesterolo HDL e attivamente perseguita è rappresentata dall'inibizione della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP). Si tratta di una glicoproteina plasmatica che facilita il passaggio dei colesteril-esteri dal colesterolo HDL alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B. I soggetti con un deficit di CETP, indotto da difetti molecolari nel gene che codifica per la CETP, presentano livelli plasmatici marcatamente elevati di colesterolo HDL e di apolipoproteina A-1, portando al concetto che l'inibizione della CETP potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di HDL. In modelli animali, tale inibizione mediante anticorpi monoclonali, oligonucleotidi antisenso e piccole molecole anticorpi indotti da vaccino, ha portato ad un aumento delle HDL plasmatiche.
I pazienti con coronaropatie presentano valori più bassi di colesterolo HDL e valori più alti di colesterolo LDL, rispetto ai soggetti sani.
In questo lavoro i ricercatori hanno cercato di stimare gli effetti terapeutici di un nuovo inibitore della CETP, torcetrapib, sulle lipoproteine plasmatiche, in soggetti con un basso livello di colesterolo HDL (<40 mg/dL [1,0 mmol/L], quando somministrato da solo o in associazione con atorvastatina. Un totale di 19 soggetti (17 uomini e 2 donne), di età compresa tra i 18 e i 70 anni, sono stati arruolati nello studio e avviati al trattamento con torcetrapib (120 mg/die); 9 di essi hanno ricevuto anche atorvastatina (40 mg/die) in combinazione con il farmaco in esame. Sei soggetti del primo gruppo hanno partecipato anche ad una terza fase dello studio, durante la quale hanno assunto torcetrapib 120 mg/due volte al giorno per 4 settimane.
Dai dati è emerso che torcetrapib riduce significativamente l'attività della CETP, determinando un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo HDL, da 30±6 mg/dL (0,7±0,2 mmol/L) basali a 47±10 mg/dL e a 70±15 mg/dL, se somministrato in singola dose o in dose doppia, rispettivamente. Torcetrapib aumenta anche le concentrazioni di apolipoproteina A-1 e abbassa le concentrazioni plasmatiche del colesterolo LDL e della apolipoproteina B. Questo risultato concorda con l'evidenza che soggetti con difetti omozigoti nel gene che codifica per la CETP, presentano livelli ridotti di colesterolo LDL. In tali soggetti, infatti, si osserva una maggiore clearance delle LDL, suggerendo una possibile up-regulation del recettore per le LDL in una condizione di deficit di CETP.
In conclusione torcetrapib è un inibitore della CEPT ben tollerato ed efficace con effetti marcati sul profilo lipoproteico di pazienti con bassi livelli di HDL.
Resta ancora aperta la controversia su una possibile correlazione tra attività della CETP e rischio di malattia coronarica. Non è chiaro infatti se persone con un deficit di CETP risultino protette da eventi cardiovascolari; potrebbero anzi avere un rischio maggiore; una recente analisi dei dati di uno studio prospettico di 7 anni non ha rilevato una correlazione significativa tra mutazioni eterozigote di CETP e coronaropatie o ictus.

Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano