TRIAL OF ATORVASTATIN IN RHEUMATOID ARTHRITIS (TARA):
DOUBLE BLIND, RANDOMISED PLACEBO-CONTROLLED TRIAL

David W McCarey, Iain Mclnnes, Rajan Madhok, Rosie Hampson, Olga Scherbakova, Ian Ford, Ilary A Capell, Naveed Sattar
Lancet 2004; 363: 2015-2021

RIASSUNTO: questo studio dimostra che le statine, attraverso i loro effetti antiinfiammatori, possono mediare la risposta autoimmune nell'artrite reumatoide.
CONTESTO: l'artrite reumatoide è una patologia autoimmune caratterizzata da sinoviti articolari, distruzione delle articolazioni e accelerata aterogenesi. Le statine sono farmaci in grado di diminuire la morbilità e la mortalità cardiovascolare, in parte attraverso la riduzione dei lipidi plasmatici, in parte attraverso vie che coinvolgono la modulazione dello stato infiammatorio. Infatti è ben documentata da studi ex vivo la capacità di questi farmaci di sopprimere l'espressione delle molecole di adesione, il rilascio di citochine, l'espessione del complesso maggiore di istocompatibilità, l'interazione linfociti-macrofagi, la produzione di specie reattive dell'ossigeno e del nitrossido. Le statine modificano inoltre l'apoptosi nelle cellule muscolari lisce e nelle cellule endoteliali. Se è dimostrato che le statine in vitro riescano a ridurre il rilascio di citochine da parte dei fibroblasti e delle cellule mononucleari sinoviali dell'artrite reumatoide e sopprimere l'infiammazione articolare nel modello animale di artrite indotta da collagene, fino ad ora non è stato pubblicato alcuno studio che dimostrasse in modo chiaro che le statine possano modulare la risposta autoimmune o addirittura modificare i fattori di rischio vascolari in caso di infiammazione di alto grado.
RISULTATI: 116 pazienti con artrite reumatoide, in trattamento con farmaci antireumatici, sono stati randomizzati all'associazione con atorvastatina 40 mg o placebo. I pazienti avevano un'età media di 56 anni. La durata media della malattia era di 11,5 anni. Dopo 6 mesi di follow-up, sono state valutate le variabili di attività di malattia e i fattori di rischio plasmatici. End point erano le modificazioni di disease activity score (derivato da parametri sia biochimici che di autovalutazione del dolore) e il raggiungimento dei criteri EULAR (European Leage Agaist Rheumatism). I 58 pazienti trattati rispetto ai 58 in placebo erano comparabili nelle caratteristiche basali, tranne che in due parametri di misura del dolore, più bassi nel gruppo in atorvastatina. Un maggior numero di pazienti trattati con atorvastatina assumeva inoltre metotrexato, mentre gli altri farmaci erano comparabilmente usati nei due gruppi. Dopo 6 mesi, il trattamento con atorvastatina 40 mg ha migliorato DAS (p<0.004), a prescindere dall'uso o meno di metotrexato. I criteri EULAR di buona risposta a terapia sono stati raggiunti nel 31% dei pazienti del gruppo atorvastatina e nel 10% del gruppo placebo (OR 3.9, intervallo di confidenza al 95% da 1.42 a 10.72, p=0.006). La proteina C reattiva (PCR) e la VES nel gruppo trattato con atorvastatina sono diminuite del 50% e 28% vs placebo, rispettivamente, differenza mantenuta anche per aggiustamento delle variabili diverse alla baseline. Il gruppo in atorvastatina ha inoltre dimostrato una diminuzione del gonfiore articolare. Come atteso, è migliorato il quadro lipidico dei trattati con atorvastatina rispetto al gruppo in placebo, così come è diminuita la viscosità del plasma, il fibrinogeno, ICAM1, IL6, che nel gruppo placebo sono rimaste invece invariate. Nel gruppo trattato con atorvastatina, la diminuzione di PCR correlava con la riduzione di IL6 e fibrinogeno, mentre la riduzione del colesterolo nelle lipoproteine bassa densità (LDL) non era associata ad alcuna modificazione delle variabili esaminate.
CONCLUSIONI: le statine, attraverso le loro proprietà antinfiammatorie, possono avere effetti positivi modesti ma clinicamente apprezzabili sia sui fattori di rischio vascolari che sull'infiammazione ad origine autoimmune.

COMMENTO:
Evidenze sperimentali e cliniche indicano che pazienti con artrite reumatoide (RA) presentano un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. I fattori di rischio per lo sviluppo di CAD in questi pazienti non sono ancora ben definiti: ne sono stati descritti alcuni come l'iperomocisteinemia, la presenza di anticorpi antifosfolipidi, di livelli di lipoproteine alterati, la terapia farmacologica con glucocorticoidi, metotrexato, nonchè alterazioni ormonali. Pazienti con RA hanno uno spessore medio-intimale (IMT) della carotide più alto dei controlli sani e la presenza di placche ateromasiche è associata con i livelli dei markers di infiammazione sistemici (1).Esistono parecchi punti in comune tra la risposta infiammatoria e immunologica in risposta a RA e aterosclerosi: le molecole di adesione e le citochine, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alpha in particolare, sono mediatori chiave tra infiammazione, disfunzione vascolare e progressione della malattia aterosclerotica. La terapia con un anti-TNF-alpha ha dimostrato di migliorare la funzione endoteliale in pazienti RA (2)
La rivista "Lupus" ha pubblicato uno studio secondo il quale si potrebbe allargare l'uso delle statine al trattamento delle malattie infiammatorie reumatiche. Si è visto, infatti, che la somministrazione di simvastatina determina una riduzione della proteinuria nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, e la atorvastatina riduce i livelli di proteina C reattiva e induce miglioramento clinico nei pazienti con artrite reumatoide (3). Malgrado la bassa numerosità del campione (5 LES + 5 RA) e il fatto di essere uno studio in aperto, questo lavoro fa da base allo studio di Lancet.
Lo studio considera come modello di infiammazione una popolazione piuttosto omogenea nelle sue caratteristiche, con uno stato infiammatorio di alto grado e quantizzabile in modo standardizzato attraverso i punteggi DAS28 ed EULAR. L'infiammazione articolare ha una componente sia innata che acquisita. Postulando che le statine possano oltrepassare la membrana sinoviale, l'applicazione di questi farmaci potrebbe essere di beneficio in pazienti con artrite reumatoide, come già dimostrato in modelli animali. Il fattore di trascrizione NF-kappaB è il responsabile della modulazione della risposta immunitaria, sia innata che adattativa; la sua disregolazione è associata a parecchie malattie come AIDS, aterosclerosi, asma, artriti, cancro, diabete, infiammazioni intestinali, distrofia muscolare, stroke, infezioni virali. L'effetto antinfiammatorio delle statine è quello responsabile del risultato dello studio di Lancet: recentemente un peptide ha dimostrato efficacia nel ridurre la distruzione di osso e cartilagine bloccando selettivamente la via NF-KB sia in vitro che in vivo (4), fornendo una strategia terapeutica alternativa, ma con meccanismo comunque antinfiammatorio, per le malattie degenerative dell'osso come atrite e osteoporosi.
Le statine mediano una riduzione del rischio vascolare clinicamente significativa in pazienti privi di malattie infiammatorie, e potrebbero avere effetti immunomodulatori: esse hanno pertanto un profilo di bioattività in vivo ed in vitro che le rende potenziali agenti terapeutici nell'artrite reumatoide con target rivolto sia al rischio vascolare che all'infiammazione sinoviale. Benchè non indicate per l'uso quale farmaco di prima linea, le statine potrebbero risultare efficaci per la riduzione dei fattori di rischio vascolari nuovi e tradizionali. Tale efficacia risulta comunque marginale rispetto ai trattamenti tradizionali ed ai nuovi agenti biologici, e per ora sia gli effetti delle statine sul sistema immunitario che il loro profilo di sicurezza a lungo termine in pazienti con malattie infiammatorie sono sconosciuti. Inoltre, esistono alcune segnalazioni di lupus erithematosus indotto dal trattamento con statine, quindi l'uso di questi farmaci deve comunque avvenire sotto il controllo del medico.

BIBLIOGRAFIA:

1. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, Freeman GL, O'Leary DH, Escalante A. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum. 2003 Jul;48(7):1833-40.
2. Hurlimann D, Forster A, Noll G, Enseleit F, Chenevard R, Distler O, Bechir M, Spieker LE, Neidhart M, Michel BA, Gay RE, Luscher TF, Gay S, Ruschitzka F. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2184-7.
3. Abud-Mendoza C, de la Fuente H, Cuevas-Orta E, Baranda L, Cruz-Rizo J, Gonzalez-Amaro R. Therapy with statins in patients with refractory rheumatic diseases: a preliminary study. Lupus. 2003;12(8):607-11.
4. Jimi E, Aoki K, Saito H, D'Acquisto F, May MJ, Nakamura I, Sudo T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya K, Ghosh S. Selective inhibition of NF-KB blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo. Nature Medicine 10, 617-624 (2004)

Sara Raselli, Centro Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Università degli Studi di Milano