HDL e tromboembolismo venoso ricorrente

High-density lipoprotein and the risk of recurrent venous thromboembolism
Eichinger S, Pecheniuk NM, Hron G, Deguchi H, Schemper M, Kyrle PA, Griffin JH.
Circulation 2007;115:1609-14

Abstract:
BACKGROUND: High-density lipoprotein (HDL) protects against arterial atherothrombosis, but it is unknown whether it protects against recurrent venous thromboembolism. METHODS AND RESULTS: We studied 772 patients after a first spontaneous venous thromboembolism (average follow-up 48 months) and recorded the end point of symptomatic recurrent venous thromboembolism, which developed in 100 of the 772 patients. The relationship between plasma lipoprotein parameters and recurrence was evaluated. Plasma apolipoproteins AI and B were measured by immunoassays for all subjects. Compared with those without recurrence, patients with recurrence had lower mean (+/-SD) levels of apolipoprotein AI (1.12+/-0.22 versus 1.23+/-0.27 mg/mL, P<0.001) but similar apolipoprotein B levels. The relative risk of recurrence was 0.87 (95% CI, 0.80 to 0.94) for each increase of 0.1 mg/mL in plasma apolipoprotein AI. Compared with patients with apolipoprotein AI levels in the lowest tertile (<1.07 mg/mL), the relative risk of recurrence was 0.46 (95% CI, 0.27 to 0.77) for the highest-tertile patients (apolipoprotein AI >1.30 mg/mL) and 0.78 (95% CI, 0.50 to 1.22) for midtertile patients (apolipoprotein AI of 1.07 to 1.30 mg/mL). Using nuclear magnetic resonance, we determined the levels of 10 major lipoprotein subclasses and HDL cholesterol for 71 patients with recurrence and 142 matched patients without recurrence. We found a strong trend for association between recurrence and low levels of HDL particles and HDL cholesterol. CONCLUSIONS: Patients with high levels of apolipoprotein AI and HDL have a decreased risk of recurrent venous thromboembolism.

Commento:
E' ormai noto da anni che elevati livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) svolgono un ruolo protettivo nello sviluppo dell'aterosclerosi principalmente attraverso il meccanismo di trasporto inverso del colesterolo dalle arterie periferiche al fegato dal quale il colesterolo è poi eliminato. Le HDL sono però anche in grado di inibire l'attivazione e l'aggregazione piastrinica e di ridurre la generazione di trombina intervenendo quindi anche nei meccanismi della coagulazione. Alcuni recenti studi hanno inoltre evidenziato che basse concentrazioni di HDL possono aumentare il rischio di trombosi venosa.
In questo studio Sabine Eichinger et coll., dopo avere arruolato 3055 pazienti che avevano avuto un primo episodio di tromboembolismo venoso (TEV), hanno selezionato e tenuto sotto osservazione per circa 4 anni una coorte di 722 soggetti (332 maschi e 440 femmine di età media di 47 anni,), che avevano avuto un primo episodio di TEV apparentemente non giustificabile dai dati clinici e di laboratorio. I pazienti dovevano avere assunto per almeno tre mesi una terapia anticoagulante e sono stati arruolati dopo la sua sospensione. L'end-point è stato la ricomparsa o di una trombosi venosa profonda o di una embolia polmonare sintomatiche, documentate da indagini strumentali specifiche e valutate da un comitato composto da clinici e radiologi.
Nel corso dello studio 100 pazienti hanno avuto un nuovo episodio di TEV: 61 una trombosi venosa profonda e 39 un'embolia polmonare. I pazienti con TEV ricorrente avevano una concentrazione di fattore VIII e di fattore IX significativamente più elevata, un'età media superiore e un più breve periodo di osservazione. La concentrazione di ApoA-I, principale componente proteica delle HDL, è risultata significativamente più bassa nei pazienti con TEV rispetto ai pazienti che non avevano avuto una recidiva ed il rischio relativo di recidiva è stato di 0.87 per ogni 1 mg/dl di incremento dei livelli di Apo A-I, anche dopo correzione per età e sesso. Dall'analisi con le curve di Kaplan-Meier, la probabilità cumulativa di una recidiva di TEV è stata progressivamente maggiore al diminuire della concentrazione di ApoA-I, rispettivamente del 8,8% nei pazienti con ApoA-I >130 mg/dl, del 13% nei pazienti con ApoA-I compresa tra 107 e 130 mg/dl e del 18,7% nei pazienti con Apo A-I < 107 mg/dl. I pazienti con i più bassi valori di Apo A-I erano più giovani e con un IMC più elevato.
In un sottogruppo di 213 pazienti sono state determinate dieci sottofrazioni lipoproteiche, con la spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (RNM), metodica utilizzata in genere solo per ricerca. I pazienti con recidiva di TEV avevano più bassi valori di HDL larghe, mentre la concentrazione delle HDL piccole e medie non ha dimostrato un'associazione con la recidiva. Nessuna differenza significativa è stata osservata anche per le altre sottofrazioni lipoproteiche (VLDL e LDL), così come per la concentrazione di Apo B nel gruppo di 772 pazienti.
I risultati di questo studio sono sicuramente interessanti per future ricerche. L'ipotesi di un'azione protettiva della tromboembolia venosa da parte delle HDL, in particolare di una sua sottofrazione, ricorda molto il ruolo protettivo delle HDL sul versante arterioso. Una ipotetica comune patogenesi ci può ulteriormente stimolare ad una correzione dei fattori di rischio che potrà essere utile non solo nella prevenzione delle complicanze della aterosclerosi ma anche nella prevenzione del tromboembolismo venoso, entrambe patologie ad elevato rischio di mortalità e di morbidità. In due precedenti studi retrospettivi infatti l'uso di statine è risultato associato ad un ridotto rischio relativo di trombosi venosa profonda. Interessante sarà osservare se l'uso di altri farmaci che aumentano maggiormente i livelli plasmatici di HDL rispetto alle statine, come fibrati, acido nicotinico o il più recente torcetrapib, un inibitore dell'enzima CEPT implicato nel metabolismo delle HDL, possano svolgere un ruolo anche sul tromboembolismo venoso.

Adriana Branchi. Dipartimento di Medicina Interna. Università degli Studi di Milano. Fondazione Policlinico Ospedale Maggiore di Milano