Deficit di androgeni e disfunzione endoteliale in soggetti in dialisi

Androgen deficiency and endothelial dysfunction in men with end-stage kidney disease receiving maintenance hemodialysis
D Karakitsos, AP Patrianakos, E. De Groot,J Boletis, A Karabinis, J Kyriazis, G Samonis, FI Perthenakis, PE Vardas, E Daphnis.
Am J of Nephrol, 2006;26: 536-54

Abstract:
OBJECTIVES AND METHODS: Two thirds of men with end-stage kidney disease (ESKD) have serum testosterone levels in the hypogonadal range. We examined if low serum testosterone levels were correlated with measures of endothelial dysfunction in ESKD. Bilateral common carotid artery (CCA) intima-media thickness (IMT) and atherosclerotic plaque occurrence, left ventricular mass index, flow- (FMD) and nitrate-mediated vasodilatation (NMD) of the brachial artery were determined by ultrasound imaging in 100 nondiabetic men with ESKD (50 men exhibited androgen deficiency; serum testosterone concentrations <300 ng/dl). RESULTS: Left-ventricular mass index, CCA diameter, CCA-IMT and atherosclerotic plaque occurrence were all significantly increased in ESKD patients with androgen deficiency compared with patients without androgen deficiency (p < 0.05). Also, FMD and NMD measurements were significantly reduced in the former compared with the latter (p < 0.05). Testosterone levels were inversely correlated with age and duration of hemodialysis therapy (r = -0.44 and r = -0.55; p < 0.001). Testosterone levels were negatively correlated to CCA-IMT and atherosclerotic plaque occurrence in patients with androgen deficiency (r = -0.32, p < 0.003, and r = -0.23, p < 0.04, respectively). FMD and NMD measurements were positively correlated to total (r = 0.65 and r = 0.61; both p < 0.0001) and free (r = 0.52 and r = 0.48; both p < 0.001) testosterone levels in patients with low androgenicity. CONCLUSION: The present results indicated that ESKD patients with androgen deficiency had increased CCA-IMT, atherosclerotic plaque occurrence and reduced FMD and NMD compared with patients without androgen deficiency. Testosterone serum levels were negatively correlated to CCA-IMT and positively correlated to endothelium-dependent vasodilatation in ESKD patients with androgen deficiency.

Commento:
Gli ormoni steroidei sono derivati dal nucleo della struttura del colesterolo. Sono prodotti dalle gonadi e dalle ghiandole surrenali. In particolare, nell'uomo vengono sintetizzati in grande quantità dalle cellule interstiziali di Leydig del testicolo, mentre nella donna sono prodotti dalle cellule della teca e dello stroma ovarico (e in gravidanza dalla placenta), dove costituiscono il substrato chimico per la sintesi degli estrogeni da parte delle cellule della granulosa ovarica. Sono metabolizzati e resi idrosolubili dal fegato; successivamente vengono escreti per via renale. Le malattie da alterata secrezione di androgeni hanno manifestazioni diverse a seconda dell'età di insorgenza: per esempio, la carenza di androgeni determina nel maschio adulto impotenza, sterilità e regressione dei caratteri sessuali; un loro eccesso causa in età infantile pubertà precoce e nella donna segni di virilizzazione. Nella terapia per l' ipogonadismo maschile, il criptorchidismo, l'impotenza sessuale, l'osteoporosi, il carcinoma mammario e gli stati di debilitazione organica, vengono usati androgeni di sintesi, più attivi e stabili. Gli androgeni influenzano il comportamento e l'atteggiamento psicologico del soggetto verso l'aggressività, atteggiamento che è legato ad aumentata insorgenza di malattie cardiovascolari.
Poco è noto sul ruolo che gli ormoni sessuali rivestono nella patogenesi dell'aterosclerosi. Se da un lato è riconosciuta l'importanza cardioprotettiva degli estrogeni nella donna, meno indagato è il ruolo degli androgeni nell'uomo.
Lo studio greco che commento è stato condotto in pazienti uomini emodializzati, una popolazione la cui mortalità cardiovascolare è dominante. In questi pazienti è documentata la presenza di disfunzione endoteliale, che potrebbe essere legata, oltre che ad un alto rischio cardiovascolare, a bassi livelli di androgeni plasmatici. In questi pazienti infatti la carenza di androgeni è una patologia molto comune e deriva da anomalie a tutti i livelli dell'asse ipotalamico. Tale carenza è coinvolta nella sarcopenia (riduzione di massa muscolare), nell'infertilità, nella ginecomastia e nella disfunzione erettile, patologie spesso presenti in pazienti emodializzati.
I 100 pazienti in studio hanno meno di 50 anni, non sono in sovrappeso, hanno valori pressori nella norma e vengono suddivisi in 2 gruppi a seconda che presentino livelli di testosterone maggiori o minori di 300 ng/dL. Tra i due gruppi, nessuna differenza di età, durata della dialisi, abitudine al fumo, prevalenza di ipertensione, valori pressori, indice di massa corporea.
Se tra i due gruppi non vi è differenza significativa nella frazione di eiezione, i pazienti con testosterone<300 ng/dL mostrano ipertrofia ventricolare ed ectasia aortica, ispessimento medio intimale alle carotidi e più alta frequenza di placca, disfunzione vascolare sia endotelio che non endotelio mediata. Per quanto riguarda il quadro lipidico, questi pazienti hanno HDL più basse e trigliceridi più alti rispetto ai pazienti con livelli di testosterone nella norma. Come ci si può attendere, presentano anche più alti livelli di LH.
Il dato a mio avviso più interessante sono le correlazioni tra 2 marker di aterosclerosi quali IMT e funzione endoteliale e livelli di testosterone, correlazioni valide solo per i pazienti con bassi androgeni. Il fatto che queste correlazioni non siano più valide a normali livelli di androgeni è la riprova che tali ormoni in qualche modo siano implicati nella patogenesi dell'aterosclerosi.
Il meccanismo alla base sicuramente coinvolge la sensibilità ai nitrati da parte dell'endotelio, infatti correlano tra loro in modo significativo anche risposta a isosorbide dinitrato e livelli di testosterone.
In letteratura esistono altri lavori in cui viene indagato il ruolo degli androgeni nella donna e i risultati confermano anche nella donna il ruolo protettivo che tali ormoni rivestono, sia a livello di spessore carotideo che di funzione endoteliale. A supporto di questi dati, altri lavori documentano che il trattamento con androgeni migliori la funzione endoteliale sia flusso-mediata che mediata da somministrazione di nitroglicerina, ma sembra che ad alte dosi svolgano invece azione pro-aterogena. Un altro gruppo di ricercatori ha osservato che in giovani donne con livelli di estrogeni nella norma, alti livelli di testosterone sono associati a malattia cardio-coronarica.
Un gruppo svedese ha poi osservato che i livelli di estrogeni negli uomini di mezza età (n=300) sono predittori indipendenti della progressione di aterosclerosi (come IMT carotideo), insieme a LDL e HDL.
Nella donna, gli estrogeni probabilmente hanno azione diversa a seconda dell'età riproduttiva: sembra che la carenza di estrogeni in età fertile sia associata a presenza di cardiopatia nell'età post-menopausa. I vantaggi più marcati sono stati rilevati però nel periodo peri-menopausa, in cui il rischio cardiovascolare nelle donne trattate con la terapia sostitutiva viene addirittura dimezzato. Per contro, nelle donne di età più avanzata non si coglie un miglioramento dello status cardiovascolare, probabilmente per un effetto di up-regulation sui mediatori di infiammazione e sulla stabilità di placca.
Le evidenze scientifiche degli ultimi dieci anni hanno dimostrato che le differenze biologiche tra uomo e donna non sono solo spiegabili attraverso i livelli di ormoni steroidei, ma esistono anche differenze tissutali e cellulari che mediano le risposte diverse agli stimoli. Nei vasi, gli androgeni sembrano agire in un modo sesso-specifico, con effetti differenti sulle cellule maschili o femminili. Questa regolazione diversa richiede chiarimenti e studi in modo da sviluppare terapie delle malattie cardiovascolari più specifiche e mirate.

Sara Raselli, Centro Studi Aterosclerosi - SISA Lombardia, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI)